原創 2016-08-24 藥渡 全球上市及國內注冊
雷西納德(Lesinurad)是阿斯利康(AZ)研發，全球首個上市的尿酸鹽重吸收轉運子(URAT1)抑制劑。分別于2015年底，2016年初獲得美國FDA和歐盟EMA的上市批準，聯合黃嘌呤氧化酶抑制劑(XOI)用于治療高尿酸血癥相關的痛風。剛上市不久，AZ公司就將雷西納德的美國、歐洲及拉丁美洲的專利權出售給其他制藥公司，調整產品線。
在中國，雷西納德至今只有1家進口(原研公司阿斯利康及旗下的Ardea Biosciences公司)，申報臨床(受理號為JXHL1500244)，目前處于在審評中。至今沒有國內廠家申報3.1 類仿制。
國際及國內專利布局
雷西納德化合物本身有專利保護，專利到期日為2025年8月25日。針對該專利是否符合專利法第二十六條第三款的說明書公開充分的要求，實質審查的審查員與復審合議組成員觀點不同，即不同的審查員對其觀點不同。因此，挑戰專利成功具有一定的可能性。
原研公司針對該藥物進行化合物、結構類似物、鹽、晶型、制備方法和治療方法進行了專利布局。其中授權的專利技術主題有：化合物、結構類似物、鹽和晶型。部分結構類似物的專利由于撤回或放棄而失效。
針對雷西納德，除原研公司進行申請專利外，其他申請專利的公司大部分是中國國內的公司或個人，只有少量的美國公司進行了專利申請，其關注的還是聯合用藥。因此，從專利公開的內容看，中國公司是該藥物開發的主力，例如蘇州鵬旭醫藥科技有限公司、張遠強等。
非原研公司在中國的專利申請中，有一部分是涉及結構改造化合物，該類專利應當對仿制藥的開發沒有形成專利障礙。
從中國授權的專利內容看，現在主要是原研公司的授權專利較多，非原研公司的授權專利中僅有蘇州鵬旭的有關制備過程的中間體的專利權會對仿制藥的開發形成一定的專利障礙。而專利權人為“張遠強”的結構改造化合物專利對仿制藥的開發不會有專利障礙。
從整體上看，到目前為止，針對該藥物的專利申請分為兩類：一類是針對藥物本身的專利申請包括核心化合物專利以及外圍的晶型、制備方法、制劑等；另一類是針對其的結構改造化合物。明顯地，第一類將成為仿制藥公司應當關注的重點，關注其授權范圍，謹防侵權，同時關注該區域中沒有布局的空白區域進行適當的專利申請，形成自主知識產權。
合成工藝分析
合成雷西納德的關鍵點是三唑環的合成及溴原子的引入。經綜合分析原研路線存在以下不足：
1）反應過程中用到硫光氣，毒性大，操作不便；
2）溴原子的引入是通過氨基經重氮化轉化而來，操作復雜且原料昂貴，不易降低成本；
3）大部分中間體合成，都需要通過柱層析進行純化。
之后的優化路線收率較高，避免了原研路線中毒性大且不易操作的硫光氣的使用，及不使用重金屬及對環境危害的溶劑，且中間體和產物分離純化較為容易，但關鍵起始物料不易得。如果要突破原研公司及相關專利的壁壘，還需要著手構思如何高效合成溴代三唑硫醇片段。
臨床綜述
雷西納德(商品名Zurampic)用于治療高尿酸血癥痛風患者的獲批，主要基于3個隨機的，聯合XOI的III 期臨床(試驗CLEAR1和CLEAR2中XOI是allopurinol，CRYSTAL中XOI是febuxostat)。受試者分別有511人，510人和516人。Zurampic 劑量分200mg，400mg 與安慰劑對照。治療期長達11.2 個月。3個臨床結果均顯示：雷西納德組的療效優于安慰劑對照組。
據統計，62%的患者出現了輕微或嚴重的腎損傷(eCLcr 低于90 mL/min)，79%的患者都至少出現了一種并發癥，如高血壓(65%)，高脂癥(45%)，糖尿病(17%)和腎結石(12%)。
Zurampic導致腎中尿酸排泄的增加，這可能會導致腎事件，包括血清肌酸酐的短暫增加，腎相關的不良反應，以及腎結石。400mg Zurampic作為單一療法或與黃嘌呤氧化酶抑制劑組相比，腎不良反應頻繁發生。
市場前景
據統計，全美約有830 萬名痛風患者，患病率約為3.9%。而法國，英國，德國的痛風患病率分別為0.9%，1.4%-2.5%，1.4%。中華醫學會發出紅色預警，痛風發病率每年以9.7%的速度大幅度上升。目前我國高尿酸血癥患者人數已達1.2 億，其中痛風患者近8000萬人，呈現出年輕化趨勢。
由于剛上市半年，AZ 公司年報中未提及雷西納德的銷售額。據預測雷西納德的市場峰值有望突破10 億美元，成為阿斯利康痛風管線的重磅藥物。
目前，國內痛風藥物市場主要品種包括苯溴馬隆，非布司他，別嘌醇，秋水仙堿等。苯溴馬隆是當前國內痛風市場的主要品種。米內網數據顯示2015年四大終端痛風市場規模約4 億元。截至2016年8月，只有雷西納德的原研進口公司阿斯利康向CDE申報臨床。并未有國內廠家申報3.1類仿制。而國內痛風市場潛力巨大，亟需新品種上市。因此，雷西納德的仿制開發有著可觀的市場前景。
國內首個1.1類靶向URAT1的抗痛風藥，是由江蘇恒瑞開發的SHR4640，2015年7月獲批臨床，目前國內處于臨床I期，尚未招募患者(中國臨床試驗登記號CTR20150723)，如果進展順利將搶先雷西納德占領國內痛風市場。 | 
